Osada posiada bogatą historię.
Ze względu na swoje położenie już w średniowieczu istniał tutaj niewielki port morski, wokół którego skupiało się życie lokalnej społeczności. Statki wypływające z Mrzeżyna docierały m. in. do Lubeki, Kopenhagi czy Bergen. Niestety kilka wieków później, na skutek działania sił przyrody, rzeka Rega utraciła swoją żeglowność. W tym czasie znane już były walory wypoczynkowe Mrzeżyna i do miejscowości zaczęli napływać letnicy.
Pierwsze domy wczasowe powstały w II poł. XIX w. Wśród znanych osobistości, które odwiedziły osadę w tym czasie, znalazł się zwycięzca bitwy pod Waterloo gen. Gebhard von Blücher, czy przyszły kanclerz Otto von Bismarck.
Wraz z nastaniem I wojny światowej skończył się intensywny rozwój turystyczny miejscowości, która zaraz po jej zakończeniu, wróciła do łask wczasowiczów. Sielanka nie trwała jednak długo. W latach 1935 – 1936 po obu stronach rzeki wybudowano jednostki wojskowe, które zmieniły letniskowy charakter miejscowości. Po II wojnie światowej Mrzeżyno przez kilka lat było ściśle kontrolowane przez wojsko, przez ów fakt miejscowość pozbawiona została możliwości wypoczynkowych. Po tym okresie ponownie nastąpił rozkwit miejscowości.
Ciekawostką historyczną jest fakt, iż 17 marca 1945 r. w Mrzeżynie odbyły się Zaślubiny Polski z Morzem. Aktu takiego dokonano następnego dnia w Kołobrzegu, a jeszcze wcześniej, bo w 1920 r. w Pucku. Wydarzenie to zostało upamiętnione Pomnikiem Zaślubin .